阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，A），俗称“老年痴呆症”，是一种起病隐匿的进行性发展的神经退行性疾病。据世界卫生组织（WHO）报告，全球现有超过5500万痴呆症患者，随着全球老龄化浪潮加剧，阿尔茨海默病等痴呆症的发病率正在逐年增加，并且出现年轻化的趋势。

作为一种神经退行性疾病，阿尔茨海默病并非突然发病，而是有一个长期过程，从神经性损伤到出现临床症状，最长的可能会潜伏数十年。因此，如果能开发出一种针对阿尔茨海默病等神经退行性疾病的早期诊断方法，就能实现早筛查、早发现、早干预，减少或延缓痴呆的发生。

2024年2月12日，复旦大学附属华山医院郁金泰教授团队联合复旦大学类脑智能科学与技术研究院冯建峰教授/程炜研究员团队，在 Nature Aging 期刊发表题为：Plasma proteomic profiles predict future dementia in healthy adults（血浆蛋白质组学分析预测健康成人的痴呆发病风险）的研究论文。

该研究采用大规模蛋白质组学数据和人工智能算法，对大约1500种血浆蛋白质进行筛选分析，发现了4种可预测未来痴呆风险的血浆蛋白质——GFAP、NEFL、GDF15和LTBP2，基于这4种蛋白质的水平可提前15年预测痴呆发病风险。

这一研究成果可用于开发针对痴呆症的血液检测，对于痴呆高危人群的筛查和早期干预具有重大意义，可在症状出现之前诊断诸如阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

研究团队还在Nature Aging期刊以：Blood protein markers predict 15-year risk of dementia（血液蛋白标志物预测15年痴呆风险）为题进行了研究简报（Research Briefing）报道。

此外，Nature出版社还在官网头条报道了这项研究成果，指出这项大规模筛查研究的结果可能被用于开发血液检测方法，以在症状出现之前诊断阿尔茨海默病等疾病。

郁金泰教授、程炜研究员、冯建峰教授

据世界卫生组织（WHO）公布的统计数据，目前全球有超过5500万人患有痴呆症，并且预计到2050年，这一数字将达到1.52亿，其中约60%-70%为阿尔茨海默病患者。许多痴呆症患者只有在发现记忆问题或其他症状时才会被诊断出来，到那时，这种疾病可能已经发展了数年甚至数十年，因此已经是疾病晚期而不可逆转。

蛋白质组学的出现为预测痴呆症提供了前所未有的机会。此前已有研究证明一些血液蛋白标记物与痴呆风险密切相关，但由于技术限制，这些研究通常仅聚焦于一种或少数几种蛋白质上，缺乏与人类蛋白质组学的系统比较。因此，对血液蛋白质组学和特定痴呆症（例如阿尔茨海默病）的数据进行大规模前瞻性研究是至关重要和十分必要的。

在这项最新研究中，研究团队从英国生物样本库（UK Biobank）获得了52645名健康成年人的血液样本数据，其中1417人在采样后的14年时间里患上了痴呆症。通过筛选超过五万人的血液样本中的1463种蛋白质，研究团队发现，GFAP、NEFL、GDF15和LTBP2，这四种蛋白的水平升高与痴呆症发病风险呈正相关。

蛋白质重要性排序和SHAP可视化模型在所有痴呆事件人群中的应用

GFAP是一种为星形胶质细胞提供结构支持的蛋白质，此前已经被提议作为诊断阿尔茨海默病的生物标志物，而GDF15也是如此。一些新研究显示，血液中GFAP水平高的人患痴呆症的可能性是正常水平的人的两倍多，而患阿尔茨海默病的可能性几乎是正常水平的三倍。

更重要的是，在痴呆患者血液中，这些蛋白质的含量在症状出现前十多年就已超出正常范围。换而言之，通过针对这四种蛋白的血液检测可以提前十几年预测患者痴呆症的发病，从而实现对痴呆症的早筛查、早诊断和早干预，以帮助减轻甚至消除患者的痴呆症状。

血浆蛋白与痴呆症的关系

研究团队进一步开发了一个人工智能算法模型，将这四种痴呆症相关生物标志物与年龄、性别、教育程度和家族史等人口统计学因素结合起来。研究团队使用三分之二的研究参与者的数据来训练算法模型，然后使用剩下的17549人的数据来测试算法的准确性。

研究结果显示，即使是使用痴呆症患者被正式诊断前十多年的血液样本数据，该算法模型也成功预测了包括阿尔茨海默病在内的三种常见痴呆症（全因痴呆、阿尔茨海默病、血管性痴呆）的发病，准确率约为90%。

基于血浆蛋白的痴呆症预测的准确性

值得注意的是，2023年4月，郁金泰教授团队在 Nature 子刊 Nature Human Behavior 上发表了题为：Identifying modifiable factors and their joint effect on dementia risk in the UK Biobank 的研究论文。

该研究首次全面描绘了痴呆症的可调控危险因素图谱，探讨了危险因素的联合作用，发现生活方式、病史和社会经济地位与大多数痴呆症有关，估计高达47.0%–72.6%的痴呆症病例是可以预防的，良好的居住环境、生活方式、身体指标，减少共患病和改善社会经济状况可以减轻遗传带来的痴呆症风险。

总而言之，郁金泰教授、冯建峰教授/程炜研究员团队这项发表于 Nature Aging 的研究可用于开发针对痴呆症的新型血液检测方法，通过人工智能算法在症状出现前十多年前甄别痴呆症高风险患者。这是朝着精准医疗迈出的全新一步，为实现科学家们几十年来一直寻求的实现痴呆症的早诊断、早治疗开辟了新的道路。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s43587-023-00565-0

https://www.nature.com/articles/s41562-023-01585-x

https://www.nature.com/articles/d41586-024-00418-9